Naar aanleiding van de Rare Disease Day – niet toevallig op 29 februari- trok de Leuvense Vereniging voor Student Onderzoekers (LVSO) naar vakdeskundige Marc Dooms voor een interview over de verschillende aspecten van zeldzame ziekten.
Ziekenhuisapotheker Marc Dooms studeerde farmaceutische wetenschappen aan de KU Leuven. Na het voltooien van deze opleiding, in 1973, trok hij naar New York waar hij aan St. John’s University en Columbia University stage deed in de klinische farmacie. Hierna keerde hij terug naar België en begon daar zijn carrière als ziekenhuisapotheker in het UZ Leuven, waar hij tot op vandaag nog steeds werkt in het centrum voor klinische farmacologie. Ook maakt hij deel uit van het Belgian national Board on Orphan Drugs van de koning Boudewijn Stichting. Tevens doceert hij gastcolleges over zeldzame ziekten voor studenten farmaceutische wetenschappen en sociologie.
Wat is een zeldzame ziekte?
Een zeldzame ziekte is een ziekte die een hele
beperkte groep aan patiënten omsluit. Het European
Medicines Agency (EMA) legde hier een (artificiële)
grens op minder dan 1 persoon op 2000 hoofden van de bevolking.
Een weesgeneesmiddel in het
ene land is niet per se een weesgeneesmiddel in een ander land. Kunt u dit wat
meer nader verklaren en enkele voorbeelden geven?
Een ziekte komt soms veel vaker voor in het ene land,
dan in een ander. Een mooi voorbeeld hiervan is sikkelcelanemie. Dit is een
ziekte die in België zeldzaam is, maar die in Afrika een zeer frequent
voorkomende aandoening is. Opmerkelijk is dat een goede behandeling in België
veel makkelijker ter beschikking staat dan in Afrika, daar waar de nood het
hoogst is.
Zijn zeldzame ziekten iets
van alle tijden?
Uiteraard zijn zeldzame ziekten iets van alle tijden,
maar men realiseert het zich niet altijd. Er zijn heel wat aanwijzingen in
cultuur en literatuur die aangeven dat zeldzame ziekten ook in vroegere
periodes (zelfs al in de middeleeuwen) al bestonden. Zo ziet men soms op oude
schilderijen vaak dwergen. Ook kloosters voedden kinderen met afwijkingen op
(cf. een van hun taken was namelijk het verzorgen van de zieken). Naargelang
het kind ouder werd, kreeg het dan een bepaalde functie toegewezen naar
zijn/haar capaciteiten (werken in de keuken, de tuin, als misdienaar…).
Wat waren u eerste
contactmomenten met zeldzame ziekten en wat gaf de doorslag om hiermee aan de
slag te gaan en te blijven?
Aan het begin van mijn carrière als
ziekenhuisapotheker in het UZ-Leuven, kwam ik in contact met professor dr. Jaak
Jaeken, die een enorme interesse voor zeldzame ziekten had. Vaak kwam deze naar
de apotheek om bereiding voor de behandeling van een zeldzame ziekte, waar ik
telkens dankbaar slachtoffer was om deze bereidingen te maken. Zo groeide ook
mijn interesse voor deze ziekten. Via de vragen van mijzelf en anderen trachtte
ik meer en meer info over deze ziekten te verzamelen. Als een spons nam ik alle
info op van buitenaf over weesgeneesmiddelen en hun verschillende aspecten. Na
jaren werd ik zo gezien als iemand met vakkennis.
Waarom mogen zeldzame
ziekten op een dag als deze eens in de kijker gezet worden volgens u?
Het is nodig om zeldzame ziekten de aandacht te
schenken die ze verdienen. Een veertigtal jaren terug, toen ik nog een
beginnend ziekenhuisapotheker was, werd de diagnose voor vele zeldzame ziekten
vaak gemist. Er was erg gebrekkige kennis over het ontstaan en de gevolgen van
deze laagfrequente ziekten. Ook weesgeneesmiddelen (geneesmiddelen ter
behandeling van zeldzame ziekten) bestonden niet. De focus lag vooral op
magistrale bereidingen. Maar de komst van de genetica was een keerpunt in de
wetenschap, ook op vlak van zeldzame ziekten. De genetica maakte
diagnosestelling veel accurater, en het bood een nieuwe mogelijkheid om gericht
op zoek te gaan naar behandelingsmogelijkheden. Het aantal zeldzame ziekten nam
dus toe als gevolg van de verhoogde diagnostisering. Ziekten die doorgaans laat
werden ontdekt, konden nu via genetisch materiaal veel vroeger worden
opgespoord, wat mogelijkheden bood voor het ontwerpen van preventieve medicatie.
Zo wordt er voor dertien zeldzame ziekten (fenylketonurie, hypothyroïdie,
mucoviscidose, sikkelcelziekte…) op de dag van vandaag een neonatale screening
uitgevoerd. Hoe vroeger men deze ziekten detecteert, hoe beter er vaak op de
therapie wordt gereageerd. De apotheker heeft een enorm belangrijke rol op vlak
van preventie. Ze zijn belangrijk bij het vermijden van zeldzame ziekten,
bijvoorbeeld door het controleren van het foliumzuurgehalte bij zwangere
vrouwen om spina bifida bij hun kindje te vermijden.
Mensen vergeten soms dat – ondanks het feit dat er ‘slechts’ 184 weesgeneesmiddelen op de markt zijn – geneesmiddelen niet de enige mogelijke therapie vormen bij de behandeling van zeldzame ziekten. Zo is er zeer vaak off label use (gebruik van het geneesmiddel voor een indicatie die niet in de bijsluiter vermeld staat), omdat firma’s niet in de problemen willen geraken door (risicovolle) studies te organiseren bij kinderen of zwangere vrouwen. Hiernaast bestaan ook vele andere behandelmethoden voor zeldzame ziekten zoals chirurgie (bij hazenlip), detectie in baarmoeder, kinesitherapie (bij taaislijmziekte), magistrale bereidingen, medical devices (pacemakers bij kinderen)…
Hoe verlopen klinische
studies voor weesgeneesmiddelen? Wat zijn hier de verschillen met de ‘doorsnee’
klinische studies?
Klinische studies (studies in de mens) kunnen worden
opgedeeld in 4 verschillende fasen. In fase 1 wil men de basiskinetiek en
-dynamiek van een geneesmiddel nagaan in gezonde vrijwilligers. In deze fase
stellen zich daarom geen grote verschillen in vergelijking met onderzoek naar
andere geneesmiddelen. Maar in de volgende fasen (fase 2, 3 en 4) wil men de
veiligheid, de werkzaamheid achterhalen van het kandidaat-geneesmiddel in
patiënten. Aangezien het aantal patiënten zo gering is, stellen er zich vaak
problemen.
Om werkzaamheid aan te tonen, worden kandidaat-geneesmiddelen in deze fasen vaak vergeleken met ofwel de beste alternatieve therapie of met placebo. Maar aangezien voor zeldzame ziekten meestal geen ‘beste alternatieve therapie’ voorhanden is, en omdat het behandelen met placebo ethisch moeilijk te verantwoorden is, worden vaak alle patiënten behandeld met het kandidaat-geneesmiddel. Dit impliceert echter ook enkele nadelen, zoals het risico op ongewenste nevenwerkingen en langetermijngevolgen van deze experimentele geneesmiddelen. Daarnaast is het moeilijk om werkzaamheid aan te tonen, aangezien er niet vergeleken wordt met een andere behandeling. Toch is men over het algemeen is men op ethisch vlak eerder geneigd om te behandelen dan niet te behandelen, al zijn hier zeker risico’s aan verbonden zijn.
Rond welke zeldzame ziekten
hebt u al gewerkt?
Aangezien het UZ Leuven als universitair centrum lid
is van bijna alle European Reference Networks (virtuele netwerken van
zorgaanbieders uit heel Europa), komen mensen met zeldzame ziekten vaak
hierheen. Per weesgeneesmiddel (184 weesgeneemsiddelen in totaal) is in UZ
Leuven ongeveer één expert aanwezig. Als ziekenhuisapotheker ben ik zo dus al
met enorm veel zeldzame ziekten in contact gekomen.
Wat is uw ervaring met
patiënten die een zeldzame ziekte hebben?
Dit is zeer moeilijk onder woorden te brengen, maar
dit is zeker indrukwekkend en raakt aan het bovenmenselijke. Ikzelf zie hoe veel
ouders door het vuur gaan voor hun kind die te kampen heeft met een zeldzame
ziekte.
Het leven met een zeldzame ziekte is niet gemakkelijk (vb. kinderen met mucoviscidose zijn dagelijks 1 à 2 uur in behandeling). Therapietrouw is een zeer belangrijk probleem dat zich stelt bij de klinische trials van weesgeneesmiddelen. Aangezien er zo veel onzekerheid heerst over de effectiviteit van het geneesmiddel, is er ook weinig motivatie om elke dag op het juiste tijdstip zijn/haar geneesmiddel in te nemen. Vooral bij pubers/tieners worden vaak problemen rond therapietrouw vastgesteld. Jonge kinderen nemen braaf hun medicatie als hun ouders hen dat vragen. Maar vanaf tienerleeftijd stellen de kinderen zich steeds meer in vraag waarom enkel zij deze middelen moeten innemen, en niet hun vriendjes en vriendinnetjes, wat vaak leidt tot slecht gebruik van de geneesmiddelen. Op volwassen leeftijd beseft men vaak dat het innemen van een pil kan helpen bij het trachten tegengaan van de ziekte en wordt het innemen van een geneesmiddel of het volgen van therapie als een gewoonte ingebouwd.
Ontwikkelen van een
weesgeneesmiddel lijkt niet financieel voordelig. Hoe wordt het ontwikkelen van
weesgeneesmiddelen toch mogelijk gemaakt en gestimuleerd?
Het EMA beoordeelt kandidaat-weesgeneesmiddelen op
vlak van veiligheid, werkzaamheid en effectiviteit, maar het doet geen
uitspraken over de prijs van een geneesmiddel. Deze instantie beslist of een
geneesmiddel al dan niet goedgekeurd wordt en of dit dus op de markt mag komen
in Europa. Na autorisatie, mogen weesgeneesmiddelen in alle 27 landen van de
Europese Unie op de markt komen. De prijs en terugbetaling van het geneesmiddel
hangt af echter van lidstaat tot lidstaat. Hier speelt de rijkdom van het land
een zeer belangrijke rol. Er is dus wel toegang tot het geneesmiddel in al deze
EU-landen, maar prijszetting en terugbetaling verschillen soms drastisch, wat
ethische vragen doet oproepen (‘all EU
citizens are the same, but some are more equal than others’).
De Orphan Regulation (No 141/2000) had als doel om ontwikkeling van weesgeneesmiddelen te stimuleren, via enkele voordelen die andere geneesmiddelenontwikkelaars niet genieten. Deze voordelen zijn onder andere directe toegang tot de centrale procedure voor het verkrijgen van een marktautoristie, wetenschappelijk advies bij de ontwikkeling van het geneesmiddel, 10 jaar marktexclusiviteit (12 jaar indien het geneesmiddelen ook bij kinderen wordt getest), een volledige terugbetaling… Deze regeling lijkt te hebben gewerkt, aangezien er nu – na 20 jaar – toch 184 weesgeneesmiddelen op de markt zijn gekomen.
Vroeger maakten vooral kleinere firma’s gebruik van deze regulatie. Maar door de jaren heen groeide de interesse van de grote farmaceutische bedrijven voor dit soort geneesmiddelen. Op de dag van vandaag worden de meeste weesgeneesmiddelen op de markt gebracht grote firma’s (Novartis, Pfizer, Sanofi…).
Hoe wordt de ontwikkeling
van weesgeneesmiddelen gefinancierd? Is het moeilijk financiering te vinden
voor zo’n zeldzame research-topic?
Patiëntenorganisaties spelen een enorm belangrijke rol
in preklinisch onderzoek en klinisch onderzoek fase I. Ze vormen een zeer
krachtig orgaan dat via allergaande acties geld inzamelt om preklinische
studies te financieren in universiteitslabo’s en kleine firma’s. De leden
worden gedreven door hun enorme doorzettingsvermogen. Vaak hebben ze een
niet-wetenschappelijke achtergrond, maar via cursussen Engels, het bijwonen van
lezingen, aansluiten bij en communiceren met andere verenigingen… trachten ze
meer grip (in vorm van kennis) te krijgen op de ziekte en zo op zoek te gaan
naar geschikte labo’s die hen zouden kunnen helpen. Zo werd bijvoorbeeld het
basisonderzoek voor het geneesmiddel Kalydeco tegen taaislijmziekte volledig
betaald door een patiëntenorganisatie.
Financiering komt ook vaak van rijkere individuen die zelf lijden aan een zeldzame ziekte of die een familielid, vriend of kennis hebben die een zeldzame ziekte met zich meedraagt. Zo leed zanger Pete Seeger (1919-2014) aan de zeldzame ziekte Huntington. Aan de hand van zijn donaties werd een genetische test voor deze ziekte ontwikkeld. Er is echter nog geen behandeling, maar een goede diagnosestelling is reeds een cruciaal begin.
Indien kandidaat-geneesmiddelen naar fase II doorstromen (en onzekerheid over de werking afneemt), komen de grotere bedrijven op de loer liggen. Deze kopen dan het kandidaat-geneesmiddel en voeren zelf de grotere klinische studies (fase 3 en 4) en de registratie uit, waarvoor zowel het geld als de nodige kennis vaak ontbreekt bij kleinere bedrijven.
Welke rol heeft de KU Leuven
al gespeeld en speelt deze ook op van vandaag nog bij het onderzoek naar
zeldzame ziekten?
Onderzoek aan de KU Leuven heeft op zeer diverse
vlakken het onderzoek naar weesgeneesmiddelen bevorderd. Zo werd de eerste boek
over zeldzame ziekten – Medicinalium observationum
exempla rara, recognita et aucta van Rembert Dodoens – in
Leuven geschreven. Daarnaast stammen de eerste bewegende medische beelden af
uit Leuven. Hierdoor werd het mogelijk om (zeldzame) ziekten vanuit een heel
nieuw opzicht te observeren en bestuderen. De ontdekking van het lysosoom door
Christian de Duve (student en en later docent aan de KU Leuven), bekroond met een
Nobelprijs, leidde tot de ontdekking van bepaalde stapelingsziekten, hetgeen
vaak zeldzame ziekten betref.
Welk onderzoek (zowel niet-klinisch als klinisch) loopt momenteel aan de KU Leuven rond zeldzame ziekten?
Er loopt heel veel onderzoek in de verschillende faculteiten van de KU Leuven naar verschillende aspecten van zeldzame ziekten. De faculteit geneeskunde, biomedische wetenschappen, verpleegkunde en vroedkunde houden zich bezich met het ontstaan, de diagnose en de behandeling van deze ziekten. De faculteit farmaceutische wetenschappen doet onderzoek naar weesgeneesmiddelen. Binnen de faculteit economie wordt vaak het prijs-aspect van weesgeneesmiddelen behandeld. De faculteit sociologie houdt zich bezig met het sociale aspect (vb. stigmatisering) dat zeldzame ziekten met zich meebrengt en de filosofen behandelen vooral de ethiek rond geneesmiddelen. De KU Leuven toont zich dus op vele vlakken geïnteresseerd voor zeldzame ziekten in al hun dimensies.
door Johanna Bouckaert